于洋副研究員以并列第一作者身份在《細胞》雜志發表研究成果

2019年10月17日,北京大學第三醫院生殖醫學中心、臨床干細胞研究中心于洋副研究員,與美國索爾克生物學研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授,德克薩斯大學西南醫學中心JunWu助理教授合作,在國際權威學術期刊《細胞》(Cell,影響因子36.216)在線發表研究成果“Generationof blastocyst-like structures from mouse embryonic and adult cell cultures”(“從小鼠胚胎及體細胞中產生囊胚樣結構”)。這些培養的新型人造胚胎——“類囊胚”具有與自然受精囊胚相同的結構,甚至可以植入小鼠子宮中。這個新模型繞過了配子的使用,可以有效的回避人類自然受精胚胎研究中的倫理爭議,對于以高通量方式揭示早期胚胎的發育機制,并構建機體各部分的類器官具有巨大潛力和應用價值。

受精囊胚植入子宮后可以發育成胎兒,但是這個過程很難研究。原因在于,動物模型(例如小鼠)只能產生少量的這些研究材料,科學家無法輕易地以高通量的方式探索各種因素對發育的影響。本研究中,體細胞先被重編程為誘導性多能干細胞(iPSC),然后將它們放入特殊的培養基中以擴充其發育潛力變成全能干細胞(EPS)。為了誘導EPS細胞形成類囊胚,研究人員將細胞培養在微孔板中,每個孔含有約五個細胞,模擬4-8細胞期的胚胎。這些小細胞團很快彼此形成連接(compaction),并開始極化(Polarization)。進一步,內外細胞開始分化,外層細胞開始激活YAP,YAP進入細胞核激活滋養外胚層相關的轉錄因子的表達,這些都是發育早期8-16細胞階段胚胎經歷的發育事件。類囊胚的形成模仿了自然的發育過程,這是已知的第一次在培養的細胞中系統性模擬這些重要的發育事件。

圖例:受精胚胎和體細胞誘導形成的全能性干細胞(EPS)發生致密化后,形成極化胚胎,其外層細胞激活YAP蛋白和沉默父本X-染色體,最終產生一個類囊胚結構。這些類囊胚能作為獲取三種干細胞的資源,在體外能夠發育成植入后胚胎樣結構,在體內可以完成子宮內植入過程。

類囊胚包含受精囊胚中具備的三種原始細胞類型。單細胞轉錄組測序分析顯示類囊胚與受精囊胚有相似的基因表達特征。進一步實驗證明,類囊胚可以在體外發育成類似于早期植入后胚胎的結構。然而,類囊胚在體內還不能發育成功能性胚胎。相反,移植到子宮后會長成結構混亂的組織。研究人員認為,通過進一步優化體系并結合基因編輯技術,能夠獲得功能更加完整的類囊胚,發育到形成不同器官原基的階段,從而成為類器官的種子,可以用作器官移植的重要來源。

此項工作由中國國家重點研發計劃(2016YFC1000601),G. Harold和Leila Y. Mathers慈善基金會,The Moxie基金會,Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托(2012-PG-MED002),Hewitt基金會,美國國立衛生研究院(5 DP1 DK113616)和西班牙圣安東尼奧?德?穆爾西亞天主教大學資助。

美國索爾克生物學研究所RonghuiLi,CuiqingZhong博士后及北京大學第三醫院生殖醫學中心/臨床干細胞研究中心于洋副研究員為本文共同第一作者,美國索爾克生物學研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授和德克薩斯大學西南醫學中心JunWu助理教授為通訊作者。北京大學第三醫院生殖醫學中心閔喆瑩博士對本研究亦有重要貢獻。

本研究由多方研究人員密切合作完成。第一完成單位為美國索爾克生物學研究所,主要負責本項目中類囊胚結構的構建及體系優化工作;作為第二三完成單位的北京大學第三醫院生殖醫學中心和臨床干細胞研究中心,主要負責本項目類囊胚基因表達特征圖譜的繪制及植入后類囊胚發育特征的分析工作。

原文鏈接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31080-3

(北醫三院)

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