崔一民團隊發表關于PD-1/PD-L1抑制劑引起的免疫性血小板減少癥的重要評論

  近日,JAMA Oncology(IF 22.416)在線發表北大醫院臨床試驗中心崔一民教授團隊針對4月25日發表于該雜志的“Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials: a systematic review and meta-analysis”一文的評述文章:“Immune Thrombocytopenia: A Neglected Adverse Event of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials”。原文薈萃了PD-1和PD-L1抑制劑的125個臨床試驗,涉及到20,128個病例,對各期臨床試驗中發生的PD-1和PD-L1抑制劑的不良事件進行了最大規模的匯總和全面分析,但其中未見與治療相關的免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)不良事件報道。

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  ITP是一種以血小板減少、出血為主要臨床表現的自身免疫性疾病。Delanoy N等在2019年1月發表在Lancet Haematol的一項觀察性研究中報道,ITP占PD-1和PD-L1抑制劑血液系統免疫相關不良事件的26%。ITP會使腫瘤患者增加動脈血栓栓塞或靜脈血栓形成以及出血的風險,從而導致死亡事件增加,但ITP的病理機制尚未闡明。Jotatsu T等報道一例非小細胞肺癌患者采用O藥(Opdivo,納武利尤單抗)治療后發生的ITP不良事件,同時伴隨血小板相關抗體(PAIgG)誘導的血小板計數降低。然而,既往PD-1和PD-L1抑制劑的臨床試驗中未對血小板計數及相關抗體進行密切監護,使得ITP難以及時發現并報道。

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  崔一民教授團隊在評述文章中指出,PD-1/PD-L1抑制劑嚴重的ITP不良事件可危及患者生命,且缺乏有效的治療措施,密切監護、早期發現是主要的干預手段。在臨床前藥理毒理研究中,應評估PD-1和PD-L1抑制劑對血小板計數及功能的影響,并探究ITP的發生機制。由于大多數ITP不良事件發生在使用PD-1和PD-L1抑制劑1-2個治療周期后,為了在臨床試驗中有效評估ITP的發生與進展,應密切監測在給予PD-1和PD-L1抑制劑后血小板計數和PAIgG的波動周期和頻率。崔一民教授還強調了PD-1/PD-L1抑制劑上市后不良反應監測的重要性。近期,日本報道了O藥治療導致腦部嚴重不良反應,再次引發對免疫治療的不良反應的關注,目前日本生產企業小野藥品已在O藥的說明書中追加“下垂體功能障礙”的嚴重不良反應。我國批準上市的3個國產PD-1抑制劑說明書均描述了ITP的發生率及嚴重程度,并推薦ITP不良事件處理措施。FDA批準上市的PD-1抑制劑 O藥, K藥(Keytruda,帕博利珠單抗)也有ITP不良事件的發生,但其說明書均未明確指出其發生率、評估及管理措施。上市后藥品不良反應監測對PD-1和PD-L1抑制劑藥品說明書的及時補充和修訂,以及指導臨床安全用藥具有重要意義。

  原文作者對評述文章進行了積極回復,高度認可崔一民教授團隊的觀點,確實應當重視PD-1/PD-L1抑制劑治療引起的ITP:PD-1/PD-L1抑制劑治療癌癥患者時,臨床醫生必須對ITP保持警惕;密切監測血小板計數,及時識別ITP是預防的關鍵;必要時應該考慮皮質類固醇治療,一旦病情發展,可能需要停用PD-1/PD-L1抑制劑。

  崔一民教授團隊對PD-1/PD-L1抑制劑治療引起ITP的關注,源于該團隊長期從事抗血栓藥物治療的臨床及基礎研究,積極參與創新藥臨床評價和國家新藥審評審批工作,并高度重視臨床研究和臨床實踐成果在藥品說明書起草和修訂中的重要作用。

  (北大醫院臨床試驗中心)

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